Publicado en la revista Science

Investigadores del Hospital de Niños de Boston, en Estados Unidos, han identificado una causa genética de la obesidad severa que, aunque poco frecuente, plantea nuevas preguntas sobre la ganancia de peso y el consumo de energía en la población obesa general. La investigación, publicada en la revista ‘Science’, se realizó con estudios genéticos de varios grupos de personas obesas y experimentos en ratones.

EP, julio de 2013

Los ratones con la mutación genética ganaron peso, incluso comiendo la misma cantidad de alimentos que sus homólogos normales. El gen afectado, Mrap2, tiene una contraparte humana (MRAP2) y parece estar implicado en la regulación del metabolismo y el consumo de alimentos.

«Estos ratones no queman grasa –subraya el investigador principal del estudio Joseph Machdub, jefe de Endocrinología de Niños de Boston–. Los ratones con la mutación genética ganaron más peso y encontramos mutaciones similares en una cohorte de personas obesas».

La proteína creada por el gen Mrap2 parece facilitar la señalización a un receptor en el cerebro llamado Mc4r, lo que ayuda a aumentar el metabolismo y disminuir el apetito como parte de una mayor cadena de señalización implicada en la regulación de la energía.

Las células grasas producen la hormona leptina, que provoca a los receptores en el cerebro para instigar a la producción de una segunda hormona, aMSH. Mc4r detecta esta hormona con la ayuda de Mrap2, lo que lleva a una disminución del apetito y el peso. Las mutaciones en esta cadena de señalización, incluidas las mutaciones en Mc4r, son conocidas por aumentar la probabilidad de la obesidad.

Machdub, autor principal junto a Masato Asai, ahora en la Universidad de Nagoya, en Japón, y sus colegas estudiaron ratones con el gen Mrap2 eliminado tanto en general como sólo en el cerebro. En ambos casos, los roedores crecieron hasta aproximadamente dos veces su tamaño normal, un aumento de peso que fue mayor cuando ambas copias de Mrap2 fueron eliminadas, pero los ratones todavía mostraban un incremento de peso y del apetito con una copia funcional del gen.

El aumento de peso fue más pronunciado en los machos que en las hembras, además de que los ratones sin Mrap2 ganaban peso más exageradamente a pesar de llevar la misma dieta alta en grasa que los ratones normales. Sorprendentemente, mientras que los ratones sin Mrap2 no comían más al principio, todavía aumentaron de peso más rápido que los controles.

Más tarde, su apetito aumentó y continuaron subiendo más de peso que los controles, incluso con la misma dieta y cantidad de alimentos. Al final, los ratones mutantes tenían que ser alimentados con entre un 10 y un 15 por ciento de la dieta para ganar el mismo peso como sus pares normales, ya que en cuanto no se les restringió la dieta, engordaron.

Para investigar el gen en los seres humanos, Machdub colaboró ??con Sadaf Farooqi, de la Universidad de Cambridge, y otros expertos analizando grupos de pacientes obesos de todo el mundo. El equipo encontró cuatro mutaciones en el equivalente humano de Mrap2 entre 500 personas, todas en pacientes con obesidad severa, de aparición temprana; cada uno de los cuatro pacientes afectados tenían sólo una copia de la mutación.

Mientras que el hallazgo sugiere que estas raras mutaciones causan directamente la obesidad en menos del 1 por ciento de la población obesa, los científicos sospechan que podrían producirse otras mutaciones en el gen más comúnmente y pueden interactuar con otras mutaciones y factores ambientales para causar formas más habituales de obesidad.

«Hemos encontrado otras mutaciones que no eran tan claramente perjudiciales al gen –señala Machdub–. Es posible que algunas de estas mutaciones más comunes en realidad sean patógenas, especialmente en combinación con otros genes en la misma vía».

Una teoría interesante, llamada la hipótesis del gen ahorrador, sostiene que existen mutaciones raras en genes como Mrap2 que dieron a los humanos una ventaja evolutiva en tiempos de hambruna. En el presente estudio, los expertos en el laboratorio no observaron nada que explicara por qué los ratones mutantes almacenan más energía de los alimentos, como la diferencia en el nivel de actividad o producción de calor.